腸内細菌叢移植 BioRich2試験

　国立がん研究センター中央病院と順天堂大学、メタジェンセラピューティクスは、胃癌・食道癌患者の1次治療として免疫チェックポイント阻害薬と腸内細菌叢移植の併用療法の安全性と有効性を評価する臨床試験であるBioRich2試験を2024年8月から開始することをこのほど明らかにした。消化器癌患者を対象とした免疫チェックポイント阻害薬と腸内細菌叢移植併用療法の安全性と有効性を評価する日本で初めての臨床試験となる。

　近年、悪性黒色腫で免疫チェックポイント阻害薬の効果が得られなかった患者に効果があった患者の便移植を行って奏効が認められたことや、悪性黒色腫で免疫チェックポイント阻害薬の投与歴のない患者に健常者からの便を移植して良好な奏効率を得られたことが報告されている。肝細胞癌でも奏効が得られた例があるという。また悪性黒色腫患者において、腸内細菌叢を変化させ多様性を大きくすることで、免疫チェックポイント治療の効果改善の可能性が示唆されている。

　これらのことから今回の試験で、免疫チェックポイント阻害薬と腸内細菌叢移植併用療法が新たな治療選択肢になるかを検討する。まずは安全性と実効性を中心に評価が行われる。

　順天堂大学は2023年1月から、潰瘍性大腸炎患者を対象に抗菌薬併用腸内細菌叢移植療法を先進医療Bとして行っている。健康人の便の腸内細菌叢を患者の腸に内視鏡で注入し、バランスのとれた腸内細菌叢を構築するもの。メタジェンセラピューティクスはこの先進医療の共同研究機関として、便ドナーのリクルーティング、便検体の管理、腸内細菌叢溶液の調製、品質管理などの支援業務を実施している。今回の臨床試験は、順天堂大学の腸内細菌叢移植技術と、その支援を行うメタジェンセラピューティクスの腸内細菌叢移植プラットフォームを癌領域に応用する。

　実施される試験は、化学療法未治療の切除不能進行・再発食道癌と胃癌患者に、3種類の抗菌薬（アモキシシリン、ホスホマイシン、メトロニダゾール）を1週間投与した後、健常人由来の腸内細菌叢溶液を大腸内視鏡で1回投与して腸内細菌叢を移植する。そして腸内細菌叢移植の翌日以降から免疫チェックポイント阻害薬を含む標準的な治療を行い、安全性と有効性を評価する。順天堂大学とメタジェンセラピューティクスが、適格性検査を通過した腸内細菌ドナーの便から腸内細菌叢溶液を分画し、安全性試験・スクリーニングで安全性・有効性を確保。凍結保管後に国立がん研究センターへ輸送して投与する。

　試験は最大で45人を対象に実施される予定。安全性確認パートと有効性確認パート（拡大パート）から構成されている。安全性確認パートは、コホート1（3から6人）は食道癌、胃癌患者を対象に5FU＋シスプラチンに加えてニボルマブまたはペンブロリズマブを投与、コホート2（3から6人）は食道癌患者を対象にニボルマブ＋イピリムマブを投与する。安全性確認パートで忍容性が認められれば、有効性確認パートに移行する。同パートの対象は、食道癌患者で5FU＋シスプラチンに加えてニボルマブかペンブロリズマブを投与する群（10人）、食道癌患者でニボルマブ＋イピリムマブを投与する群（10人）、胃癌患者で化学療法（SOX/CAPOX/FOLFOXから選択）＋ニボルマブ（11人）を投与する群になる。拡大パートでは奏効率の向上などで有効性が高まるかを探索的に評価する。

　試験中に患者の便や血液を採取し、移植した腸内細菌叢の定着状態や効果のあった患者の腸内細菌叢の評価、PD-L1発現などの様々なバイオマーカーも調べられる。

　試験の実施主体は、国立がん研究センター中央病院消化管内科の庄司広和氏（研究責任者）、加藤健氏、善浪佑理氏で構成される。共同研究機関は順天堂大学医学部内科学教室・消化器内科学講座准教授の石川大氏とメタジェンセラピューティクスになる。

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